生活方式干预是血脂管理的基础

      糖尿病患者血脂通常表现为高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein－cholesterol, HDL－C)水平下降、甘油三酯(triglyceride, TG)水平升高、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein－cholesterol, LDL－C)水平正常或轻度升高和小而密低密度脂蛋白胆固醇(small, dense low density lipoprotein－cholesterol, sdLDL－C)颗粒增多。为了改善血脂异常，ADA指南和AACE指南均推荐糖尿病患者进行生活方式干预。主要包括戒烟，体能锻炼，减轻体重，减少饱和脂肪、反式脂肪和胆固醇的摄入，增加n－3脂肪酸、黏性膳食纤维、植物固醇/甾醇的摄入等。

LDL－C

      英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)评估了多种危险因素后，认为LDL－C是糖尿病患者最重要的心血管事件危险因素。即使糖尿病患者LDL－C水平在"正常"范围，但增多的小而密低密度脂蛋白(small, dense low density lipoprotein, sdLDL)颗粒能够结合更多的载脂蛋白B，所以仍具有较强的致动脉粥样硬化性。荟萃分析证实，LDL－C每降低1 mmol/L，糖尿病患者心血管事件发生风险降低20%。因此两大指南均把LDL－C设为糖尿病患者血脂管理的首要目标。

HDL－C

      大量流行病学资科显示，HDL－C降低与心血管风险增高之间存在密切联系。SHS研究证实，糖尿病患者HDL－C每降低0.26 mmol/L(10 mg/dl)，冠心病风险便增加22%。但临床研究发现，胆固醇酯酶转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)抑制剂虽显著升高HDL－C水平，却不能阻止动脉粥样硬化病变进展和减少主要心血管事件。应用烟酸升高HDL－C也被证实不能使患者获益。因此，ADA指南和AACE指南均未就HDL－C水平下降提出任何治疗建议，ADA指南甚至不推荐他汀和烟酸联合治疗。

TG

      非诺贝特干预降低糖尿病事件研究(FIELD)观察到，虽然非诺贝特能够减少糖尿病患者28.6%的TG，但不能明显减少冠心病事件。控制糖尿病患者心血管疾病风险行动(ACCORD)也证实，在他汀基础上加用非诺贝特不能进一步减少糖尿病患者心血管事件，仅能够使致动脉粥样硬化血脂异常(TG≥2.3 mmol/L和HDL－C≤0.9 mmol/L)糖尿病患者亚组主要心血管事件进一步下降31%。因此，ADA指南和AACE指南建议对高TG血症进行包括贝特类药物在内的药物治疗，仅是为了减少胰腺炎风险，并不是为了减少心血管风险。只有对于TG≥2.3 mmol/L合并HDL－C≤0.9 mmol/L的糖尿病患者，两个指南才推荐在他汀基础上联合非诺贝特治疗。

他汀类药物应用

      为了有效降低糖尿病患者LDL－C，从而降低心血管风险，减少心血管事件，他汀类药物应用是必不可少的。他汀能够显著降低sdLDL－C水平，把sdLDL转化为大而轻低密度脂蛋白，减少其致动脉粥样硬化性。无论是一级预防还是二级预防研究，大量临床随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)均证实他汀显著减少糖尿病患者心血管事件，而且各种类型糖尿病患者均可从他汀治疗中获益。即使基线LDL－C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。专门针对糖尿病患者的RCT——阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)也证实他汀显著降低糖尿病患者心脑血管事件。因此，ADA指南和AACE指南均把他汀作为糖尿病患者首选的降低LDL－C药物。但在他汀应用方法上，两个指南有所区别。

      ADA指南没有制定成年糖尿病患者LDL－C和其他血脂治疗目标值，而是基于患者的危险因素直接予以相应治疗强度的他汀。这与美国心脏病学学会(ACC)与美国心脏协会(AHA)联合颁布的2013年成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险指南一致。另外，由于糖尿病患者本身是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)高危人群，因此ADA指南中只推荐高强度他汀治疗和中等强度他汀治疗。高强度他汀定义为每日剂量可降低LDL－C水平≥50%的他汀，如阿托伐他汀40~80 mg/d和瑞舒伐他汀20~40 mg/d。中等强度他汀为每日剂量可降低LDL－C水平30%~50%的他汀，如辛伐他汀20~40 mg/d、普伐他汀40~80 mg/d、洛伐他汀40 mg/d、氟伐他汀缓释片80 mg/d、氟伐他汀40 mg(2次/d)、匹伐他汀2~4 mg/d、阿托伐他汀10~20 mg/d和瑞舒伐他汀5~10 mg/d等。

      ADA指南建议，对于<40岁的糖尿病患者，如果没有包括LDL－C≥2.6 mmol/L、高血压、吸烟、超重和肥胖、早发ASCVD家族史等在内的心血管危险因素，可以不予以他汀治疗。而>40岁的糖尿病患者，即使没有心血管危险因素，也应予以中等强度他汀治疗。对于有心血管危险因素的糖尿病患者，如年龄<40岁或>75岁，可予以中等或高强度他汀治疗，如年龄40~75岁者，则予以高强度他汀治疗。任何年龄的糖尿病患者只要合并ASCVD均应予以高强度他汀治疗。

      不过，即使没有制定LDL－C治疗目标值，ADA指南仍然要求在糖尿病患者开始他汀治疗后，定期复查血脂或检测LDL－C，以监测治疗依从性和有效性，并根据患者对药物的反应(如不良反应、耐受性、LDL－C水平)调整他汀治疗强度。

      而AACE指南建议仍然是传统的基于患者所并存的ASCVD危险因素(吸烟、高血压、HDL－C<1.0 mmol/L、冠心病家族史和男性>45岁或女性>55岁等)进行危险分层，将年龄<40岁且无ASCVD危险因素的糖尿病患者设为高危患者，拥有≥1个ASCVD危险因素的糖尿病患者设为很高危患者。再根据危险分层设定相应的LDL－C目标值，高危患者的LDL－C目标值为<2.6 mmol/L，很高危患者和合并ASCVD糖尿病患者的LDL－C目标值为<1.8 mmol/L。然后予以患者他汀治疗，定期复查LDL－C，根据LDL－C是否达标调整他汀治疗强度，未对LDL－C的低限提出建议。

      2016年10月发布的中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)与AACE指南一致，坚持为患者设定LDL－C目标值。数十年来，大量动物实验和流行病学研究证据反复证实了LDL－C与ASCVD的因果关系，因此LDL－C是血脂管理的首要目标。而取消LDL－C目标值，片面强调他汀治疗，会让医生误解和忽略LDL－C的重要性，降低患者服用调脂药物的依从性和积极性，额外增加相关不良反应风险和社会医疗经济负担。所以，以中国目前的医疗环境和水平，取消LDL－C目标值是不可取的。

非他汀类调脂药物应用

      在IMPROVE－IT试验中，在他汀基础上联用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，可进一步降低LDL－C，减少心血管风险，并且对糖尿病患者疗效更好。多项研究证实，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)抑制剂具有强大的降LDL－C作用，并能减少心血管风险。而且这种降LDL－C作用不受他汀剂量影响，无论是不耐受他汀或予以他汀最大耐受剂量患者。近期一项荟萃分析发现，PCSK9抑制剂evolocumab治疗12周后，LDL－C较安慰剂组降低60%，与该药在非糖尿病患者中的疗效相似。ADA指南建议，符合IMPROVE－IT入组标准的患者，即LDL－C>1.3 mmol/L的糖尿病合并急性冠脉综合征患者，若只能耐受中等强度他汀，应考虑在他汀基础上增加依折麦布。但ADA指南并未提出任何他汀联合PCSK9抑制剂治疗建议。而AACE指南则直接建议，经最大耐受量他汀治疗后LDL－C仍未达标者，应考虑联合使用其他类型调脂药物，比如依折麦布和PCSK9抑制剂，以进一步降低不良心血管事件风险。个别患者甚至可考虑联合胆酸隔置剂、烟酸、n－3鱼油制剂治疗。

      总之，糖尿病患者应管理血脂以减少心血管风险和改善预后。但是特定升高HDL－C和降低TG不能有效减少糖尿病患者心血管风险。因此，糖尿病患者管理血脂首要目标是LDL－C，他汀为首选降LDL－C药物，可考虑其他药物联合他汀治疗。

来源：云南防艾微信

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